1-(1H-بيرازول-1-yl)إيثانون CAS 10199-64-1

البيرازول عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة زائدة. تحدث تفاعلات الاستبدال الكهربية بشكل تفضيلي في الموضع 4 والهجمات النووية في الموضعين 3 و5.

تمتلك البيرازولات، التي يتم استبدالها بمجموعات عطرية وعطرية مغايرة، العديد من الأنشطة البيولوجية، مما يجعلها مثيرة للاهتمام بشكل خاص. وسوف ندرس هذا التطور ونقدم الطرق المستخدمة عمومًا للوصول إلى البيرازولات المستبدلة، أي:

التكثيف الحلقي للهيدرازين ومشتقاته المماثلة باستخدام أنظمة الكربونيل.
الإضافات الحلقية ثنائية القطب.
ردود الفعل متعددة المكونات.
التكثيف الحلقي للهيدرازين ومشتقاته على 1،3-أنظمة ثنائية الوظيفة
الطريقة الرائدة المستخدمة للحصول على البيرازولات المستبدلة هي تفاعل التكثيف الحلقي بين هيدرازين مناسب يعمل كنواة ثنائية السن ووحدة كربون مثل مركب 1,3- ثنائي كربونيل، أو 1,3- مشتقات ثنائي كربونيل أو، - الكيتون غير المشبع.

من 1،3-الديكيتونات
يعد التكثيف الحلقي لمركبات ثنائي الكربونيل 1,3- مع مشتقات الهيدرازين طريقة بسيطة وسريعة للحصول على البيرازولات متعددة الاستبدال. تم إجراء أول تخليق للبيرازولات المستبدلة في عام 1883 بواسطة كنور وآخرين. الذي تفاعل - الدايكيتون 1 مع مشتقات الهيدرازين ليعطي اثنين من الريجيوزومرات 2 و 3.

في الواقع، وجد الباحثون أن التكثيف الحلقي لأريل هيدروكلوريد هيدرازين مع 1,{1}} ديكتون في المذيبات ثنائية القطب اللابروتيكية يعطي نتائج أفضل من المذيبات البروتينية القطبية (مثل الإيثانول) المستخدمة عمومًا في هذا النوع من التفاعل. بعد تحسين الظروف، فإن إضافة محلول حمض الهيدروكلوريك 10 N إلى مذيب الأميد (DMF، NMP، DMAc) أو اليوريا (DMPU، TMU) يجعل من الممكن زيادة الغلة عن طريق تسريع خطوات الجفاف. وبالتالي، يتم التكثيف الحلقي للديكيتونز مع الهيدرازين عند درجة الحرارة المحيطة في N،N-ثنائي ميثيل أسيتاميد، في وسط حمضي، لإعطاء البيرازولات المقابلة ذات إنتاجية جيدة وانتقائية جيدة.

أدى تكثيف الأريل هيدرازين المتنوع مع 4,4،4-ثلاثي فلورو-1-أريلبوتان-1،3-ديكتونات 9، إلى إنتاج اثنين من الأيزومرات 11، 12 مع إنتاجية 74-77%. الانتقائية التي تم الحصول عليها هي في حدود 98: 2 لصالح الأيزومر 11. وبالمقارنة، فإن التفاعلات التي تتم في ظل الظروف التقليدية في الإيثانول، عند درجة الحرارة المحيطة، تعطي مخاليط متساوية المولية من الأيزومرات الريجيوزومرية. ومع ذلك، لوحظ فقدان السيطرة على الانتقائية الإقليمية عندما يتم استبدال مجموعة CF3 بـ CH3 أو CHF2. أخيرًا، فإن تكثيف هيدرازين الأريل مع 1،3- ديكتونات 13 التي يتم استبدالها {{20}} بمجموعة ألكيل يعطي البيرازول ثلاثي الاستبدال 14 و15 في إنتاجية 79-89% و الانتقائية الإقليمية أكبر من 99.8:0.2 لصالح الأيزومر 15 في جميع الحالات.

من الكيتونات الأسيتيلينية
إن تفاعل التكثيف الحلقي لمشتقات الهيدرازين 17 على كيتونات الأسيتيلين 16 لتكوين البيرازولات معروف منذ أكثر من 100 عام. ومع ذلك، فإن التفاعل يؤدي مرة أخرى إلى خليط من اثنين من الريجيوزومرات 18 و19.

تتفاعل كيتونات ثنائي الأسيتيلين 20 مع فينيل هيدرازين 5 في إيثانول لتعطي اثنين من البيرازول الأيزوميري 21 و22. عند استخدام فينيل هيدرازين، يتم توليد خليط من أيزومرات الريجيوزومرات 21/22 بنسبة 3:2 تقريبًا. عندما تم استخدام هيدرازين هيدرات كنوكليوفيل، تم عزل الريجيوزومر 21 فقط، ويفترض أن ذلك بسبب ارتباط الهيدروجين بمجموعة إيثيل إستر.

الفرق في الانتقائية الإقليمية الملحوظة عند استخدام ميثيل هيدرازين (نسبة 27/28=93:3 إلى 97:3) أو هيدرازين الأريل (نسبة 28/27=87:13 إلى 99:1) يفسر بحقيقة أن النيتروجين الذي يحمل مجموعة الميثيل هو أكثر محبة للنواة وسوف يتفاعل بإضافة مايكل على الرابطة الثلاثية للكيتون الأسيتيليني تليها الرابطة داخل الجزيئية تشكيل ايمين. في حالة استبدال الهيدرازين بمجموعة أريل، يكون الأمين الأولي هو الأكثر محبة للنواة وسوف يتفاعل مع الرابطة الثلاثية يليها هجوم الأمين الثانوي على الكربونيل.

من كيتونات الفينيل
يؤدي تفاعل التكثيف الحلقي بين كيتون إيثيلين ومشتق الهيدرازين إلى تخليق البيرازولين الذي يشكل حلقة البيرازول بعد الأكسدة.

تكثيف كيتون -إيثيلين 29 مع p-(4-(tert-butyl)phenyl)hydrazine 30 في وجود ثلاثي النحاس و1-بوتيل-3-ميثيليميدازوليوم سداسي فلوروفوسفات [bmim] (PF6) كمحفزات للوصول إلى البيرازولين 31. المقابل 1,3,5-تم الحصول على البيرازول 32 ثلاثي الاستبدال بعد أكسدة هذا البيرازولين في الموقع. أعطى بروتوكول التفاعل 1,3,5- ثلاثي أريل بيرازول بإنتاجية جيدة (حوالي 82%) عن طريق إضافة وعاء واحد - تكثيف حلقي بين الجالكونات والأريل هيدرازينات، وتقف النكهة المؤكسدة دون الحاجة إلى كاشف مؤكسد إضافي. يمكن إعادة استخدام المحفز أكثر من أربع دورات دون خسارة كبيرة في النشاط التحفيزي.

تخليق 3,5-دايريل-1H-بيرازول من تفاعل -أريل تشالكونات 33 مع بيروكسيد الهيدروجين الذي أعطى الإيبوكسيدات 34. بعد ذلك، أدت إضافة هيدرات الهيدرازين إلى توفير مادة البيرازولين الوسيطة 35، والتي أدى تجفيفها إلى الحصول على 3 المطلوبة ،5-دياريل-1H-بيرازول 36.